Penanganan SLE mencakup penatalaksanaan penyakit akut dan kronik. Penyakit akut memerlukan intervensi yang ditujukan untuk mengendalikan peningkatan aktivitas penyakit atau eksaserbasi yang dapat meliputi setiap sistem organ.

Penatalaksanaan keadaan yang lebih kronik meliputi pemantauan periodik dan pengenalan berbagai perubahan klinis yang bermakna yang memerlukan penyesuian terapi. Preparat NSAID digunakan untuk mengatasi manifestasi klinis minor dan kerapkali dipakai bersama kortikosteroid dalam upaya untuk meminimalkan kebutuhan kortikosteroid,

kortikosteroid merupakan satu-satunya obat paling penting yang tersedia untuk pengobatan SLE. Preporat ini digunakan secara topikal untuk mengobati manifestasi kistaneus. Pemberian bolus IV dianggap sebagai terapi alternatif yang bisa menggantikan terapi oral dosis tinggi. Obat-obat antimalaria merupakan preparat yang efektif untuk mengatasi gejala kutaneus muskula skelatal dan sistemik ringan dari SLE. Preparat imunosupresan digunakan karena efeknya pada fungsi imun.