Penyebab abortus spontan berulang seperti pada penyebab abortus pada umumnya, nampaknya faktor kromosom yang semula cukup menonjol kemudian bergeser urutan penyebabnya oleh faktor immunologi.

Dengan melakukan anamnesis yang lengkap tentang riwayat abortus pada keluarga, hal ini mendasari perlunya pemeriksaan kromosom. Pengenalan perubahan struktur kromosom termasuk “mosaicism”, defek gen tunggal dan inversi dapat merupakan dasar terjadinya abortus.

Faktor ginetik antara suami dan istri dapat menimbulkan gangguan pertumbuhan janin atau embrio yang  kemudian dapat menyebabkan terjadinya abortus. Aberasi kromosum janin dan adanya kelainan kromosum yang tumbuh pada janin misalnya pada trisomi 16 atau trisomi 21 (sindroma Down) merupakan penyebab terjadinya abortus. Pada kelainan monosomi X (45 X atau sindroma Turner) juga dapat memberikan kegagalan janin yang berakhir dengan abortus.

Pada kelainan anatomi jelas dapat menyebabkan abortus spontan, Kelainan ini dapat kongenital maupun akuisita (didapat). Kelainan kongenital yang sering didapat ialah kegagalan fusi duktus Mulleri atau terjadinya septum transversum atau septum longitudinal uterus dan defek akibat pemakaian lama. DiEtil Stilbestrol maupun kelainan kongenital rahim, Ibu dengan septum uterus mempunyai angka kejadian abortus sebanyak 60 % karena buah kehamilan yang terinplantasi disana akan mengalami gangguan dalam perkembangannya.Ibu yang mendapat DIETIL STILBESTROL akan menyebabkan hipoplasia endometri pada trimester pertama dan kedua sehingga menyebabkan inkompetntia serviks sehingga mudah terjadi abortus atau persalinan prematur.

Terjadinya anomali pada arteria uterina perlu dicari karena hal ini akan mengganggu peredaran darah ke daerah inplantasi buah kehamilan sehingga mudah abortus.  Patogenesis yang sama bila terjadi gangguan anatomis yang didapat seperti pada keadaan leiomioma terutama yang submukosa dan endometriosis. Pada endometriosis selain faktor anatomis juga terjadi faktor immunologi.

Faktor endokrinologi  dihubungkan dengan abortus berulang  karena terjadinya insufisiensi  fase luteal   dengan atau tanpa terjadinya hipersekresi  hormon  LH  (lute-inizing hormone), Diabetes Mellitus atau kelainan kelenjar tiroid. Sebagai mana kita ketahui pada kehamilan muda, dengan  terbentuknya korpus luteum maka akan dipoduksi hormon progesteron untuk mempertahankan kehamilan. Bila terjadi gangguan produksi ini oleh corpus luteum maka dapat terjadi abortus. Biasanya hal ini akan terjadi pada umur kehamilan kurang dari 10 minggu.  Teori lain menyebutkan bila terjadi  sekresi LH yang abnormal maka akan terjadi efek langsung pada pertumbuhan oocyte dimana selanjutnya akan terjadi pematangan dini endometrium sehingga mudah terjadi abortus. Salah satu poros hormonal yang mungkin terjadi disini ialah terjadinya kenaikan hormon testosteron, hal ini juga dapat menyebabkan abortus. Pada Diabetes Mellitus maka penyebab abortus disebabkan oleh adanya gangguan aliran darah di uterus  terutama pada DM yang sudah lanjut, selain itu bisa terjadi kenaikan haemoglobin A1  yang dapat menyebabkan abortus spontan.  Kejadiaan hipotiroidea juga dapat berpengaruh dalam produksi  hormon dari corpus luteum sehingga dapat menimbulkan abortus. Adanya reaksi antibodi antitiroid juga dapat menyebabkan abortus karena secara umum proses imunologi secara umum juga terganggu. Kehamilan yang sebenarnya harus disertai kenaikan hormon tiroid dan disini hal itu  tidak terjadi.Faktor infeksi dapat menyebabkan abortus masih banyak kontroversial. Infeksi traktes reproduksi oleh karena bakteri, virus, zoonetik dan jamur banyak dibicarakan tetapi mikoplasma, ureaplasma chlamydia dan ?-streptokokus banyak dilaporkan cukup patogin untuk menyebabkan terjadinya kelainan pada vagina yang dapat menyebabkan reaksi imunologi dan mudah terjadinya abortus. Pada pengamatan lebih lanjut faktor ini dapat menyebabkan pertumbuhan janin, ketuban pecah dini dan mengakibatkan terjadinya partus prematurus.Faktor Imunologi sering dihubungkan dengan abortus ibu dan janin di dalam uterus yang mungkin banyak dipengaruhi oleh faktor imunologi. Dimana sering disebutkan ada beberapa paradoks imunologi pada kehamilan mamalia, antara lain :

1. Konsepsi alogenetik tidak diterima secara normal oleh ibu .

2. Reaksi imunitas ibu terhadap konsepsi sangat menentukan keberhasilan dalam   kehamilan.

Selanjutnya faktor imunologi ini berkembang dengan dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti terlihat pada tabel 3. Disini komponen hubungan ibu dan konsepsi dibagi menjadi dua mekanisme yaitu : mekanisme aferen dan mekanisme eferen. Pada mekanisme aferen kita kenal adanya peran dari sel supresi desidual dan faktor imunomodulator dari desidual yang terdiri dari interleukin maternal, “embrio-derived messages” dan sitokin lokal. Sedangkan pada mekanisme eferen ada beberapa faktor yang bekerja yaitu : antibodi “blocking”, faktor bloking yang lain, hormon dan faktor supresi yang lain. Faktor imunologi ini berkembang dengan pesat sehingga  masih menjadi fenomena karena disini sering dihubungkan faktor gens yang menyebabkan terjadinya histokompatilitas komplek mayor ( MHC : Major Histocompatility complex ).  Terdapatnya kromosom enam, MHC, Anti gens kelas I ( Hla : Human leokocyte antigens, HLA- A, HLA-B, dan HLA-C ) dan MHC kelas II antigens ( HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ ) sebagai terminologi ( determine imonologic compatibility ) dari jaringan Imonologi dari MHC klasik antigens dan alograf dapat terjadi rejeksi. Antigens kelas I mempunyai peran yang penting dalam respon rejeksi oleh limfosit T.

Antigens rejeksi kelas II menyebabkan timbulnya antigens untuk limfosit T dan memacu terjadinya imunitas. Gens MHS klas II disebut gens respon imun yang merupakan regulasi genetik yang dipercaya sebagai efek terjadinya suatu penyakit. Karenanya sekarang anti gens MHC kelas I non klasikal disebut dengan HLA-G yang dapat merubah bentuk sitotrofoblast manusia dan jaringan sel trofoblast JEG-3 dan Be-Wo tetapi tidak pada Jar. Keadaan ini menyebabkan perubahan trofoblast yang merupakan hipotesis nyata dari HLA-G dapat menyebabkan respon terjadinya abortus.

Kelainan Imunitas seluler yaitu Imunitas yang secara spesifik diatur oleh CD4(+)T CELLS yang mana dapat dibagi menjadi TH-1 dan TH-2 dalam kemampuannya dalam membentuk sitokin. Sel TH-1 akan mensekresi inter feron (IFN)-?. Sebagus-bagusnya  interleukin  (IL)-2, dan tumor necrosis factor (TNF)-ß: TH2 cells secrete primarily IL-10, IL-4, IL-5 and IL-6. Walaupun  TNF-? dapat disekresi oleh TH-1 dan TH-2 dan ini merupakan suatu respon dari TH-1. Ini suatu hubungan pengaturan resiprokal antara sel TH-1 dan TH-2 dengan sitokins.

Endometrium manusia dan desidual merupakan suatu reaksi imun dan inflamasi sel yang dapat merekresi sitokins. Suatu keadaan respon imun selular TH-1 yang abnormal akan termasuk dalam IFN–? dan  TNF yang merupakan hipotesis terbaru untuk kegagalan imunologi reproduksi. Pada keadaan ini hasil konsepsi merupakan target dari respon imun sel media lokal yang dapat menyebabkan abortus. Pada wanita yang dapat menerima antigens trofoblast dapat mengaktifkan makrofag dan limfosit sehingga membentuk respon imun selular  melewati sitokin TH-1,  IFN –? dan TNF yang mana dapat menghambat pertumbuhan embrio dan pertumbuhan serta fungsi trofoblast secara in vitro. Kadar yang tinggi dari TNF dan INF-2 dilaporkan pada serum  wanita yang sedang abortus dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil. Dengan demikian penyebab dan efek mekanisme tadi merupakan asosiasi yang tidak elucidate. Tergantung pada masing–masing individu, 60 sampai 80% wanita tidak hamil dengan riwayat abortus spontan berulang dapat dijumpai kadar sel TH-1 yang abnormal menjadi antigens trofoblast, dan kurang dari 3% wanita reproduksi normal mempunyai imunitas selular yang sama dengan trofoblast. Satu hal yang berlawanan bahwa imunitas TH-1 untuk trofoblast pada wanita yang mengalami abortus dan tidak jelas penyebabnya, merupakan indikasi bahwa wanita dengan kehamilan normal mempunyai respon imun TH-2 terhadap antigens trofoblast. Data ini menunjukan adanya hubungan antara mekanisme suatu non MHC-relaktid dengan kegagalan  reproduksi dalam melibatkan imunitas TH-1 kepada trofoblast. Sitokin dapat memberikan efek kegagalan reproduksi secara langsung maupun tidak langsung tergantung pada sitokin spesifik yang disekresi, dengan konsentrasi dan tahapan diferensiasi dari jaringan target reproduksi potensial.

Mekanisme imun seluler yang lain dapat menyebabkan terjadinya abortus berulang  yakni  adanya defisiensi sel supresor dan aktivasi makrofag yang dapat dihubungkan dengan kematian  janin, walaupun hal ini masih belum jelas. Abnormalitas Imunitas Humoral. Pada mekanisme imunitas humoral  ini  sering dihubungkan dengan kejadian abortus berulang, meliputi Antibodi “antiphospholipide” yang menyangkut tentang kardiolipin atau “phosphatydilserine”. Disini termasuk imunoglobulin G (IgG) dan IgM  yang berkaitan dengan phospholipid. Dimana antibodi  antiphospholipids akan menimbulkan pemanjangan test koagulasi phospholipid  secara in vitro dengan adanya  perpanjangan  “activated thromboplastin time”,  “Russell Viper  Venum Time” dan “thrombosis invivo”. Keadaan ini dapat menimbulkan abortus spontan, partus prematurus, ketuban pecah dini, “stillbirth”, pertumbuhan janin terhambat  dan preeklamsia  yang disebut dengan sindroma anti phospholipid (APS). Insiden APS ini sekitar 3 sampai 5%. Mekanisme yang terjadi ialah antibodi antiphospholipids dapat menyebabkan penambahan thromboxan dan pengurangan sintesis prostasiklin yang menyebabkan penempelan trombosit pada pembuluh darah yang ada di plasenta. Dengan adanya peristiwa ini maka karakteristik  kelainan pada plasenta ialah terjadinya infark, solusio plasenta dan perdarahan.

Mekanisme antibodi  humoral yang dapat menyebabkan abortus berulang dapat pula disebabkan oleh antisperm dan anti trofoblast dan “blocking antibody defisiency“ tetapi hal ini masih banyak perdebatan. Perlu diingat  bahwa kehamilan tidak sepenuhnya tergantung pada sistim imun maternal yang ada karena agammaglobulin binatang dan pada wanita dapat direproduksi dan kemudian dapat dipakai sebagai dasar pengelolaan pencegahan terjadinya abortus berulang.

Faktor – faktor lain yang dapat dikaitkan dengan abortus spontan berulang ialah  adanya faktor lingkungan  yang terkena keracunan logam berat dan terkontaminasinya makanan dengan bahan pengawet dalam jangka panjang. Obat-obatan yang sering disebut ialah golongan anti progestogen, antineoplastik, obat – obat anestesia inhalasi, nikotin, dan etanol radiasi ion dan penyakit kronik dapat menyebabkan gangguan peredaran darah uterus, Thrombositosis dengan trombosit > 1 juta juga dapat menyebabkan abortus spontan. Minum kopi bila jumlahnya banyak atau melebihi 300 gram perhari dapat dihubungkan dengan kejadian abortus spontan. Kalau pun bertahan hal ini dapat menyebabkan pertumbuhan janin terhambat. Hubungan seksual tidak disebutkan berkaitan dengan abortus tetapi sering dihubungkaan dengan  terjadinya partus prematurus yang tentunya angka kematiannya dapat meningkat.