Penyebab scleroderma masih belum diketahui. Beberapa kasus scleroderma dihubung-hubungkan dengan adanya reaksi bahan kimia.
Unsur-unsur lain yang bisa menyebabkan terjadinya scleroderma adalah keturunan dan virus.

Dasar patofisiologis penyakit komplek imun ini adalah reaksi hipersensitifitas, terjadi bila reaksi antigen-antibodi ditemukan dalam jaringan atau sirkulasi atau dinding pembuluh darah dan mengaktifkan komplemen. Komplemen yang diaktifkan kemudian melepas macrophage chemotactik factor. Makrofag yang dikerahkan ditempat tersebut melepas enzim protease dan enzim yang lain yang dapat merusak jaringan sekitarnya.

Fibrosis (perusakan jaringan) terbentuk di kulit atau organ-organ bagian dalam. Fibrosis ini pada akhirnya menyebabkan kulit atau organ yang bersangkutan mengeras. Makrofag juga melepas bahan toksik yang berasal dari metabolisme oksigen dan arginin (oksigen radikal bebas) yang akan menyebabkan kerusakan jaringan lebih parah.